I Lost River bor Billy, en enlig mor, sammen med sine to sønner. Billy er arbejdsløs og har ikke penge nok til at beholde sit hus. I et desperat forsøg på at tjene penge forvildes hun ind i en makaber og mørk underverden, alt imens hendes 18-årige søn Bones opdager en hemmelig vej, der fører til en undersøisk by. Både Billy og Bones tvinges efterhånden til at dykke dybt ind i hver deres mørke mysterier i et forsøg på at sikre familiens overlevelse.